《马大帅2》延续了第一部接地气的东北喜剧风格，赵本山饰演的马大帅继续为“大帅打工子弟学校”的生存奔走。学校突遭拆迁危机，玉芬的表妹、小学教师李萍（宁静饰）加入阵营，自由撰稿人王彬（王平饰）也伸出援手，几经波折总算保住校舍。

随后李萍跳槽到学校任教，马大帅与范德彪、玉芬等人一边应对办学中的种种现实难题，一边与各色人物斗智斗勇。剧中既有令人捧腹的误会与冲突，也有对打工子弟教育问题的温情关照，展现了小人物在困境中抱团取暖、苦中作乐的生活百态。