《我的妹妹是「大阪大妈」》讲述了男主角京介因家庭原因与妹妹浪花分开居住长达十年后，终于再次迎来同住生活的故事。满怀期待的京介脑海中一直浮现着小时候妹妹可爱的模样，幻想着重逢时的温馨场景。然而当两人真正见面时，眼前的浪花却已经完全变了一个人——她操着一口浓重的大阪腔，性格豪爽直率，言行举止活脱脱像一位典型的“大阪大妈”，与京介记忆中的形象天差地别。

面对这个从各种意义上都“变了”的妹妹，京介的日常生活被彻底打乱。浪花不仅说话直接、爱吐槽，还带着浓厚的地方特色和独特的生活习惯，让京介时常哭笑不得。作品以兄妹二人的日常互动为主线，通过轻松幽默的方式展现两人从陌生到重新建立羁绊的过程。在爆笑不断的相处中，京介也逐渐发现妹妹身上那些未曾改变的温暖与真诚，一段充满欢笑与感动的兄妹喜剧就此上演。